吴绍丰 刘洋 蒋志强
　　摘 要：从灌装间悬浮粒子监测系统工作原理着手，分析了悬浮粒子监测数据发生异常的原因，针对灌装间悬浮粒子监测数据异常的问题，提出了相应的解决方法。
　　关键词：灌装间;悬浮粒子计数器;采样器;环境
　　0 引言
　　藥品及食品制造业、生化及细菌培养等，为了提高产品质量及可靠性，均需要一种特殊的无菌生产环境——洁净室。而微粒和微生物是生产洁净室环境控制的主要对象。伴随着FDA和EU GMP在国内影响力的扩大以及国内新版GMP的推出，制药企业洁净区环境的动态监测，特别是悬浮粒子的动态监测成为药企必须跨越的门槛。因此，在线悬浮粒子监测系统的良好运行变得极为重要。
　　本文主要阐述制药洁净室灌装间在线悬浮粒子监测数据出现异常的可能原因，并提出了相应的解决方法。
　　1 悬浮粒子监测系统原理
　　由外部真空源提供真空动力，真空管路中的真空度达到-40.7 kPa（-12 in汞柱）时，通过传感器的流量可稳定在28.3 L/min（1 ft3/min）。工作时，气流一直通过粒子传感器，从而不间断地进行粒子测量、计数。当达到所设定的采样间隔时间（一般设定为1 min）时，粒子传感器会将这段时间中的粒子数量进行分类累计，将产生的粒子数值直接传输给监测电脑进行存储，并显示在监测界面上。当下一次达到采样间隔时间时，新产生的数据会替代原有数据显示在监测电脑界面上。悬浮粒子监测系统原理如图1所示。
　　2 悬浮粒子监测数据异常
　　悬浮粒子监测数据异常的一般表现形式为：（1）在灌装间静态或动态粒子监测过程中连续性地出现粒子（甚至连续出现大量超标粒子），在一段时间后又恢复正常;（2）监测点长期粒子数为零，背离此监测点粒子状态趋势。
　　由于在一个长期稳定并经过验证的洁净环境中第二种异常情况比较少见，本文主要针对第一种异常情况进行分析处理。
　　2.1? ? 粒子计数器
　　作为粒子监测系统中的主要部件，粒子计数器承载着洁净环境中悬浮粒子情况监测的任务。其工作原理为：采样空气气流经过粒子传感器时，粒子传感器发射出的激光照射气流，若气流中存在颗粒，颗粒会对激光产生反射，反射光经过光学镜面收集后转换为电信号，粒子传感器通过接收到的电信号计算粒子大小和粒子数量。
　　悬浮粒子计数器工作原理如图2所示。
　　当粒子监测数据出现异常后，可以通过以下几个方法来判断：
　　（1）安装零过滤器法：将零过滤器置于采样头上端进行检测。若数据减小甚至为零，则为环境因素，应考虑人为操作、高效层流等其他原因;若数据仍然很大，则为粒子计数器或等动力采样器原因。
　　（2）计数器更换法：将粒子监测正常的粒子计数器更换至粒子监测异常的点位进行检测。若数据减小甚至为零，则为粒子计数器因素;若数据仍然很大，应考虑人为操作、高效层流、等动力采样器等其他原因（做测量或调换测试时，务必保证现场环境良好，避免测试设备再次受到污染）。
　　2.2? ? 等动力采样器
　　等动力采样器主要由采样头（安装于粒子监测点上方25～30 cm）和采样管路组成，用于采集一定量的洁净环境空气，输送至粒子计数器进行粒子检测。
　　在实际使用过程中，往往现场安装采用不锈钢采样头，再用软管连接至粒子计数器上，且软管连接较长，走向处于水平位置。长期使用或操作不当（在洁净卫生时消毒液进入管路）均会导致管路内积尘，最终导致悬浮粒子监测数据失真。
　　对于等动力采样器引起的粒子监测数据异常，可在更换为粒子监测正常的粒子计数器后，在靠近此监测点采样头处安装一个离线粒子计数器进行检测。抖动在线监测点采样管路观察粒子监测情况，若离线粒子计数器减少甚至为零，而在线监测点存在粒子且连续较多，则可判定为等动力采样器原因导致粒子监测异常。
　　2.3? ? 环境因素
　　良好的洁净环境是药品灌装质量的保障。为保持良好的洁净环境，一般要达到以下几个方面的要求：
　　（1）空调系统良好运行，以保持持续提供洁净空气，达到灌装间对相邻房间正压的目的（一般高级别房间与低级别房间压差10 Pa，同级别灌装间对外压差大于5 Pa），且送风、回风和排风系流的启闭应联锁并按顺序操作，这样可以避免空气倒流，减少低级别房间尘埃对洁净室环境造成污染。并根据洁净级别设计相应换气次数，以便及时带走生产过程中产生的尘埃和粉尘，保持洁净室环境的洁净度。
　　（2）安装FFU及高效过滤器，形成高效层流，采用垂直向下气流流型，气流风速控制在0.36～0.54 m/s，同时过滤掉空气中的尘埃。
　　通过以上维持良好洁净环境的要求不难得知，洁净区空调系统不能良好运行，将导致各洁净级别间压差失控、气流流向紊乱;FFU风机运转不平稳，无法提供持续稳定垂直向下的气流流型;过滤器孔径变大，无法过滤掉空气中的尘埃。这些均会导致环境级别变差，悬浮粒子增加，进而导致悬浮粒子监测出现异常。
　　当粒子监测数据出现异常后，可采用安装零过滤器和离线粒子计数器的方法来快速判断是否为环境原因。
　　3 悬浮粒子监测数据异常处理
　　粒子超标情况发生后，经过一段时间，数据能够恢复到正常水平甚至是零，则表明该超标警报为正常使用时的环境警报。若这些数据为关键数据，则需对此数据超标进行调查说明。若粒子数据一直处于超标状态，且无下降趋势，则既有可能是环境原因，也有可能为设备原因。
　　3.1? ? 粒子计数器
　　3.1.1? ? 粒子计数器故障一般表现形式
　　（1）粒子计数器内部用于计数的光学器件受到大量颗粒或液体污染，无法对信号做出识别反应;

发布者：蕨四